良性前列腺增生 (benign prostatic hyper- plasia,BPH) 是老年男性最常见的良性肿瘤。50岁以上的男性约有 30%-50% 有不同程度的前列腺增生 , 它是造成老年男性排尿困难最常见的原因。经尿道前列腺切除术是近 50 年来治疗BPH 的有效方案 , 在美国每年有近 3 万病人行前列腺切除术 , 其费用高达 2 亿美元 , 但术后仍有 20% 的病人对疗效不满意 , 手术并发症约占 18%, 因此能够取代手术方案用于治疗BPH的药物具有很大的发展前途。基础研究表明 ,前列腺是雄激素依赖性器官,雄激素必须达到一定水平才能维持前列腺的增生状态。
非甾体类抗雄激素药氟他胺 (f1utamide) 是 由美国先令公司在 70 年代初期开发的。该药本身无激素活性 ,临床上最初用于治疗前列腺癌。随着对BPH 发病机制研究的深入 ,也开始了用氟他胺治疗 BPH 的研究。氟地胺化学名为α , α , α -三氟 -2- 甲基 -4- 硝基 -间 -丙酰基甲苯胺。 早期以各种动物模型及体外研究表用 , 氟他胺只 作用于雄激素依赖性器官 ,抑制前列腺与精液囊的生长与发育 , 对♀大鼠无影响 ,无雄激素、雌激素、孕激素、抗孕激素、抗促性腺激素释放激素及肾上腺皮质激素样活性 ,是一种单纯的抗雄激素药物。二氢睾酮是前列腺内的主要雄激素 ,氟他胺可抑制前列腺对睾酮及二氢睾酮的摄取 ,但不影响睾酮转化生成二氢睾酮。氟他胺与二氢睾酮立体结构相似 , 可通过抑制二氢睾酮与雄激素受体结合而发挥抗雄激素作用 , 同时氟他胺可与受体结合形成无活性的复合物。2- 羟基氟他胺是氟他胺在体内的主要活性代谢产物 ,其血药浓度及半衰期远远大于氟他胺 ,拮抗雄激素受体的能力是氟他胺的1.5 倍。健康老年志愿者一次 po 氟他胺250mg, 原药的 Tmax,Cmax 与 AUC 分别为 1.9h 、25.2ng/m1及 63(ng.h)/ 时 ,活性代谢产物 2-羟基氟他胺的 Tmax, Cmax 与 AUC 分别为 2.7h, 894ng/ml 及 3645(ng.h)/m1 。总之 , 氟他胺 po 吸收后代谢迅速 , 肾脏是主要排泄器官。
1 氟他胺治疗 BPH 的动物试验
以 5-50mg/kg 氟他胺治疗BPH的老年犬 6wk后 , 前列腺体积及上皮细胞高度均明显减小 , 酸性磷酸酶活性缺损 .血浆睾酮浓度轻微上升 ,治疗前后组织学检查表明 ,生精细胞无变化;电镜研究表明 ,前列腺细胞致密分泌小体、囊泡及高尔基体明显缺乏 ,同时在治疗期间正铁血红蛋白未明显升高。1 mg/kg 氟他胺治疗组及安慰剂对照组犬前列腺各指标无明显变化。以 5 mg /kg 氟他胺 治疗BPH犬la后 ,前列腺体积及上皮细胞高度较前 减小更为明显,停止治疗8wk后,萎缩的前列腺又回复到治疗前大小 ,在此实验中,氟他胺对犬的性欲及性功能无影响。在另一动物实验中,性未成熟的 8大鼠手术去势后经皮下埋置丙酸睾酮100mg ( 以后每3wk皮下埋置1次),8d 后呈现 BPH 症状 ,此后每日给予ig5-25 mg/kg 氟他胺治疗 ,与未用氟他胺治疗的丙酸睾酮模型组比较,20d 后前列腺体积及重量减小 150%-200%; 连续治疗2mo后, 前列腺体积及重量减小150%-400%, 其中10mg/kg 与25mg/kg 氟他胺使增生的前列腺体积缩小到正常前列腺的1/3 左右 ,并且正常大鼠经25mg/kg氟他胺治疗20d 后前列腺体积缩小到去势水平。电镜观察表明增生的前列腺腺泡柱状上皮数量增加并且有明显的卷曲上皮 , 腺泡内富含分泌液 , 连结组织缺乏 ; 以氟他胺治疗2mo后 , 腺泡体积减小 , 上皮鳞状化且分泌功能丧失 , 连结组织占据了一部分原腺泡空间。动物实验表明 : 以氟他胺治疗犬与大鼠增生的前列腺体积及重量可明显减小 , 同时未观察到氟他胺对动物性欲及性功能的不良影响 , 提示氟他胺用于临床治疗BPH的前景。
2、氟他胺治疗 BPH 的临床试验
 Caine 等在 70 年代进行了以氟他胺治疗 BPH 的双盲、安慰剂对照的临床试验。 30例患者随机分 成两组 , 以氟他胺 po100mg tid X 12 wk , 主观评价参数有: 排尿踌躇、尿频、夜尿、尿流细及尿潴留。在治疗的早期与中期 , 氟他胺治疗组对一 些主观指标的改善情况与安慰剂对照组比较具有 显著差异 , 但这些改善未能维持到治疗晚期。评 价疗效的客观指标有 : 前列腺体积、残余尿量、尿流速率及前列腺活检。最能反映梗阻症状改善情况用于评价药物效能的两个客观指标是残余尿量与尿流速率。尿流速率以最大尿流率与平均尿流率衡量。治疗结束后 , 氟他肢组与安慰剂组各有 4 例及 3 例病人的前列腺体积明显缩小 , 两组无差异。氟他胺组最大尿流率与平均尿流率较对照组明显提高 , 两个组均有 4 例病人残余尿量明显减少、前列腺活检表明治疗前后组织学上未见改变。在治疗过程中氟他胺组有 1 例患者出现男子女性化乳房与腹泻 , 未观察到氟他胺对性欲有明显影响。总体而言 , 氟他胺耐受良好。此次临床试验未能取得预期的疗效可能与疗程过短及治疗剂量不足有关。
随后的研究认为 BPH 与雌激素、雄激素均有一 定关系 ,17-β -雌二醇可作用于前列腺间质 , 而二氢睾酮作用于前列腺基质与上皮。在一临床试验中 , 患者随机分成 3 组 :10 例患者未接受任何治疗,6例患者每日 po20 mg他莫昔芬与 100 mg醋酸氯羟甲烯孕酮 ,8 例患者每曰 po750 mg 氟他胺, 疗程为 25-30d, 然后测定雄激素受体及二氢睾酮水平。结果表明 : 在未治疗组中所有病人均有胞质雄激素受体 ,60% 的病人有核雄激素受体; 在合并用药组中 ,50% 的患者检测到有胞质雄激素受体, 浓度为 (105.04 士 10.00)fmol/mg蛋白 , 核雄激素受体未能检测到 ; 在氟他胺治疗组中 ,87%的患者有胞质雄激素受体 , 核雄激素受体也未能检测到 , 胞质雄激素受体浓度为 (35.33 ± 7.04) fmol/mg 蛋白。另外 ,在未治疗组中核二氢睾酮浓度远远高于胞质二氢睾酮浓度 ;在合并用药组中 ,胞内总的二氢睾酮含量明显降低 ,核二氢睾酮也明显下降 , 但核二氢睾酮与胞质二氢睾酮分布比值无明显改变 ; 在氟他胺治疗组中 , 胞内总二氢睾酮含量无明显变化 , 但核二氢睾酮含量明显下降 , 胞质二氢睾酮含量明显增加。此前的研究表明去势大鼠给予二氢睾酮后 , 氟他胺可降低前列腺细胞核二氢睾酮及核雄激素受体水平 , 这是由于氟他胺阻断了前列腺细胞对雄激素的摄取及其与雄激素受体结合形成无活性复合物的缘故在 80 年代末进行了一项氟他胺治疗 BPH 的双盲、安慰剂对照临床试验 , 病人随机分成两组 : 治疗组病人每日 po 氟他胺750 mg , 疗程为 6mo 。疗效评价以前列腺体积、最大尿流率、症状评分及残余尿量的改善程度为指标。 79例患者有 64 例患者完成了最基本的 3mo 治疗。安慰剂组前列腺体积与残余尿量无变化 ,最大尿流率从 9.8m1/s降至9.3m1/s;氟他胺治疗组前列腺体积由 60cm3降至 46cm3, 缩小 23%(P〈 0.05), 最大尿流率从9.Om1/s 增加 10.1ml/s, 残余尿量下降 44%( P〈 0.05) 。症状评分在两个组中均明显改善。氟他胺持续治疗 6mo后 , 前列腺体积缩小42%, 最大尿流率增加歪 lj161m1/s, 症状评分进一步降低氟他胺治疗可增高病人血浆睾酮浓度 , 对血浆雌二醇无明显影响 ,54% 的患者有乳痛或男子女性化乳房不良反应 , 安慰剂组发生率 10% 。胃肠不良反应发生率在氟他胺组为 49%, 在安慰剂组为23% 。经氟他胺治疗仅有 1 例患者 (30%) 勃起功能出现减退 , 但无性欲减退。作者由此得出氟他胺是治疗 BPH 的一安全而有效的药物 , 并且取得最大疗效需持续治疗 6mo 以上。
 不久前进行的一项双盲、安慰剂对照临床 试验中 ,22 例患者随机分成两组 , 治疗组给予 po 氟他胺 250 mg tid X 3mo 后测定前列腺体积、尿流率及症状评分。初步有疗效者再治疗3mo,6mo 治疗结束后 wk6 再测定上述指标。治疗前前列腺持 异性抗原 (PSA) 平均为 7.6ng/m1, 前列腺体积(PV) 平均为 76.8cm3, 两者具有明显的相关性 :PSA=-3.0213+0.140 24PV(r=0.876,P〈 0.05 ); 治疗结束后前列腺体积平均缩小35%(P〈0.001),血浆 PSA 平均下降 65%, 血浆睾酮平均升高 58.3%(P〈 0.01), 停止治疗 6wk 后血浆睾酮下降到治疗前水平 ; 而安慰剂组各指标无明显变化。氟他胺治疗组 9% 的患者有胃肠道不良反应 ,36% 的患者出现轻微的男子女性化乳房 , 后者随着治疗结束而逐渐消失。只有 1 例 9(%) 勃起功能出现减退 , 但未见性欲减退。在另外一项双盲、安慰剂对照临床试验中 , 病人随机分成两 组 , 一组给予po 氟他胺750 mg /d, 一组给予安慰剂。治疗3mo 或 6mo 后 , 安慰剂组 PV 及尿流率无明显变化 ; 而氟他胺组 PV 分别缩小 18% 与 41%, 尿流率分别增加 30% 与 35%; 安慰剂组膀胱尿充盈体积减小 18% 左右 , 而氟他胺组却增加 46% 左右 ; 两个组的症状评分均显著下降。氟他胺治疗组不良反应有乳痛及腹泻 , 发生率为11%, 未见阳萎发生。          
在最近结束的一项历时 2.5a 的氟他胺治疗 BPH 的研究中 ,372 例患者随机分成以下 5 组 : 安慰剂对照组 .氟他胺 125mg bid,250mg qd,250mg bid与 250mg tid 治疗组 , 疗程为 24 wk。疗效评价指标有最大尿流率、残余尿量、前列腺体积、前列腺特异性抗原及症状评分。在 wk4 及 wk6 时 , 最大尿流率呈剂量依赖性地增加 , 其中 250 mg tid 增加最为显著 (P〈 0.05), 在随后的观察点 , 氟他胺组与安慰剂组最大尿流率无显著差别 , 这主要是由减少的原因。与安慰剂组比较 , 所有氟他胺组在治疗结束时前列腺体积呈剂量依赖性地缩小 (P〈 0.05,125 mg bid;P〈 0.001, 其他氟他胺组 ), 在 wk12 及 wk24 时 , 前列腺体积分别减小 6%-23% 及 14%-29%, 然而在治疗结束后 8wk 时前列腺体积又增加 , 只有250mg tid 组在治疗结束时残余尿量显著减小。与 安慰剂组比较 , 所有氟他胺组在治疗结束时前列 腺特异性抗原均显著下降 40%-60%, 症状评分 无明显差异。最常见的不良反应有乳痛 (42%-52%), 腹泻 (29%-34%) 与男子女性化乳房(14%-19%), 氟他胺组的发生率均较安慰剂组为高 (P 〈 0.05), 但无剂量依赖性。安慰剂组 16% 的病人及氟他胺组 25%-39% 的病人由于腹泻(12%-17%) 或乳痛 (4%-8%) 而终止治疗共有 1%-3% 的患者 ( 安慰剂组 1%) 由于肝酶紊乱而退出治疗 , 所有组的患者阳萎发生率为 1%-4%, 安慰剂组为 1% 。
3、结论
总结以上动物及临床试验资料表明 : 经 po 氟他胺250mg tid 治疗后 , 前列腺体积、残余尿量及症状评分可显著降低 , 最大尿流率显著增加 , 病人主观症状改善明显。其不良反应发生率低 , 患者总体耐受情况良好 , 主要有乳痛、男子女性化乳房及胃肠道反应 , 极少有阳萎发生 , 不影响性欲 , 在治疗结束后不良反应可逐渐消失。因此氟他胺是有一定前途的 BPH 治疗药物